何应钦总算在国民党政权在大陆垮台之前，过了一回行政院长之瘾。
此间，在3月11日何应钦60大寿时，蒋介石特题“安危同仗，甘苦共尝”八字祝贺，同时致函要他“能以中正之意志为意志，承当此艰危之局势也”，令何应钦又小心琢磨了半天。
随着前线的节节败退，蒋介石与李宗仁的矛盾更加表面化，并相互推卸责任。何应钦既不敢得罪蒋介石，又对困境中的李宗仁颇多同情。作为行政院长兼国防部长，他本可以调动和指挥全国的军队，但当他试图命令宋希濂部到湖南常德、芷江一带构筑防线阻止解放军南下时，宋却将部队退到湖北恩施，并表示只听从蒋介石指挥。
何应钦何尝不知自己这个行政院长与国防部长并无实权，但“表面文章”总是要做的。而在蒋介石与李宗仁的斗法中，任何工作都无法开展，5月30日，何应钦内阁全体辞职。
李宗仁一再挽留，何应钦说：
“德公，你如果要我继续干下去，我只有两条路可走，一是逃亡，二是自杀。”
何应钦辞职后，原准备前往美国当寓公，安度晚年，他在出使联合国期间即在美国购置了别墅，为自己留了退路。