１９３９年１１月国民党五届六中全会后，以蒋介石为首的国民党反共顽固派在全国各地频繁挑起国共争端，惨案迭起，制造了第一次反共高潮。与此同时，国民党三战区司令长官顾祝同遵照蒋介石反共指令，调集５个师１０个旅共１８个团的兵力，将新四军在皖南、苏南的２个主力隔开，特别是重点包围新四军军部，大有一口鲸吞之势。
为免新四军突遭不测，１９４０年３月２９日，远在延安的毛泽东以中央军委名义致电项英：“国民党顽固派可能利用其优势兵力向新四军军部地区进攻，因此军部及皖南部队应预先有所准备，以免袭击，万不得已时，可向苏南陈毅所率新四军一支队靠拢，再向苏北转移。”项英接电后不但仍不执行，相反却多次致电中央，要求中央服从蒋介石的无理命令，将在大江以北的新四军统统调往江南以维护蒋的威信。对项英这种卑躬屈膝为蒋张目的投降行径，中央甚为恼怒，断然拒绝。
５月４日这天，毛泽东又给项英拍了两份电报：一份是《关于新四军各支队发展方向与任务给项英陈毅的指示》电，明确命令“军部后方机关及皖南主力移至苏南”，再向“长江以北地区发展”。一份是由毛泽东起草，经中央政治局讨论后，以中共中央名义发给以项英为书记的中共政治局的长达二千七百多字的指示电。毛泽东在该电中严肃批评了项英的种种错误观点，并指明改正的具体办法，还郑重提醒他要“充分准备应付可能发生的任何地方性和全国性的突然事变”。该电要求将中央这次策略指示“传达于全党全军的全体干部，并坚决执行之”。“在皖南由项英同志传达，在苏南由陈毅同志传达”。